Doenças neurodegenerativas (DNDs) como doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP), esclerose lateral amiotrófica (ELA) e doença de Huntington (DH) são definidas pela perda progressiva da estrutura e função neuronais, levando a déficits cognitivos e motores debilitantes. Essas doenças são caracterizadas por diversos marcadores celulares, incluindo agregação patológica de proteínas, disfunção sináptica e de redes neuronais, anomalias do citoesqueleto, alteração na homeostase energética, defeitos no DNA e RNA, inflamação e, por fim, morte celular neuronal. Compreender os mecanismos celulares e moleculares subjacentes a esses processos é fundamental para o desenvolvimento de terapias eficazes.
O Papel das Células Primárias na Pesquisa de Doenças Neurodegenerativas
Células primárias, isoladas diretamente de tecidos de pacientes ou de modelos animais, oferecem uma plataforma fisiologicamente relevante para estudar a patogênese das DNDs. Ao contrário de linhagens celulares imortalizadas, as células primárias mantêm as características genéticas e fenotípicas do doador, tornando-se valiosas para modelar disfunções celulares específicas da doença. Por exemplo, neurônios primários e células gliais de regiões cerebrais afetadas podem recapitular características patológicas importantes como a formação de placas de beta-amiloide (Aβ), hiperfosforilação da proteína tau e agregação de α-sinucleína, centrais na DA e na DP, respectivamente.
Pesquisas recentes também destacaram a importância de células primárias não neuronais, como a micróglia e os astrócitos, na condução de processos neurodegenerativos. A micróglia, células imunológicas residentes do cérebro, apresenta alta heterogeneidade espacial e temporal em estados patológicos. Elas podem exercer efeitos protetores ao remover agregados patológicos de proteínas, mas também podem contribuir para a neurodegeneração por meio de neuroinflamação crônica, fagocitose prejudicada e propagação de proteínas tóxicas através de vesículas extracelulares. Da mesma forma, fibroblastos primários de pacientes com formas familiares de DA ou DP têm sido usados para investigar disfunção mitocondrial, comprometimento da autofagia e vias de resposta ao estresse, fornecendo insights sobre biomarcadores precoces e novos alvos terapêuticos.
Avanços na Modelagem e Compreensão dos Mecanismos
O advento da tecnologia de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) permitiu a geração de modelos neuronais e gliais específicos de pacientes, possibilitando o estudo dos mecanismos das doenças em um ambiente controlado. Neurônios derivados de iPSC de pacientes com mutações familiares na DA, por exemplo, apresentam maior produção de Aβ, comprometimento da mitofagia e disfunção mitocondrial, refletindo a patologia in vivo. Esses modelos têm se mostrado fundamentais para dissecar a interação entre fatores genéticos de risco, agregação de proteínas e respostas ao estresse celular.
Além disso, estudos de transcriptômica e proteômica de célula única revelaram os estados dinâmicos da micróglia primária e sua associação com características patológicas distintas em DNDs, abrindo novos caminhos para intervenções terapêuticas direcionadas.