Las enfermedades neurodegenerativas (END) como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Huntington (EH) se definen por la pérdida progresiva de la estructura y la función neuronal, lo que conduce a déficits cognitivos y motores debilitantes. Estos trastornos se caracterizan por varias señales celulares, incluyendo agregación patológica de proteínas, disfunción de redes sinápticas y neuronales, anomalías del citoesqueleto, alteración de la homeostasis energética, defectos en el ADN y ARN, inflamación y, finalmente, muerte celular neuronal. Comprender los mecanismos celulares y moleculares subyacentes a estos procesos es fundamental para desarrollar terapias efectivas.
El papel de las células primarias en la investigación de enfermedades neurodegenerativas
Las células primarias, aisladas directamente de tejidos de pacientes o modelos animales, ofrecen una plataforma fisiológicamente relevante para estudiar la patogénesis de las END. A diferencia de las líneas celulares inmortalizadas, las células primarias conservan las características genéticas y fenotípicas del donante, lo que las hace invaluables para modelar disfunciones celulares específicas de la enfermedad. Por ejemplo, las neuronas primarias y las células gliales de regiones cerebrales afectadas pueden recapitular características patológicas clave como la formación de placas de beta-amiloide (Aβ), la hiperfosforilación de tau y la agregación de alfa-sinucleína, que son centrales para la EA y la EP, respectivamente.
Investigaciones recientes también han destacado la importancia de células primarias no neuronales, como la microglía y los astrocitos, en la conducción de los procesos neurodegenerativos. La microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro, muestran una gran heterogeneidad espacial y temporal en estados patológicos. Pueden ejercer efectos protectores al eliminar agregados proteicos patológicos, pero también pueden contribuir a la neurodegeneración a través de neuroinflamación crónica, fagocitosis deficiente y propagación de proteínas tóxicas a través de vesículas extracelulares. De manera similar, los fibroblastos primarios de pacientes con formas familiares de EA o EP se han utilizado para investigar disfunciones mitocondriales, alteración de la autofagia y vías de respuesta al estrés, proporcionando ideas sobre biomarcadores tempranos y nuevos objetivos terapéuticos.
Avances en modelado y comprensión de mecanismos
El advenimiento de la tecnología de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) ha permitido la generación de modelos celulares neuronales y gliales específicos del paciente, lo que permite estudiar los mecanismos de la enfermedad en un entorno controlado. Las neuronas derivadas de iPSC de pacientes con mutaciones familiares de EA, por ejemplo, muestran una mayor producción de Aβ, alteraciones en la mitofagia y disfunción mitocondrial, reflejando la patología in vivo. Estos modelos han resultado fundamentales para analizar la interacción entre factores genéticos de riesgo, agregación de proteínas y respuestas celulares al estrés.
Además, la transcriptómica y la proteómica de célula única han revelado los estados dinámicos de la microglía primaria y su asociación con características patológicas distintas en las END, abriendo nuevas vías para intervenciones terapéuticas dirigidas.